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未成熟卵母细胞体外成熟培养的历史

作者:千日成 来源:人民卫生出版社 2015-08-24 16:43:11

核心提示: 1.1 未成熟卵母细胞体外成熟培养的历史卵子是人体里很特殊的细胞,不仅因为它特殊的结构和功能,更是因为它的减数分裂功能。卵子成熟过程中的减数分裂定义为卵子恢复第一

      1.1 未成熟卵母细胞体外成熟培养的历史yWp试管婴儿网

卵子是人体里很特殊的细胞不仅因为它特殊的结构和功能,更是因为它的减数分裂功能。卵子成熟过程中的减数分裂定义为卵子恢复第一次减数分裂到第二次减数分裂中期。与此同时,胞质成熟也是为卵子受精和受精后的胚胎发育做的必要准备。人卵的减数分裂恢复是在月经中期黄体生成素(luteinizing hormone,LH)峰的作用下开始的。LH峰导致了卵子从生殖泡期(germinal vesicleGV stage)到第二次减数分裂中期(metaphase,ΜⅡstage)的成熟过程。在不孕症的体外受精(in vitro fertilization,IVF)治疗中,患者接受人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropinhCG)来诱导卵子在卵泡中完成减数分裂,在注射hCG 36小时后取得处于第二次减数分裂中期的成熟卵子。如果不用hCG注射,取出的卵子大部分将处于未成熟的GV期。yWp试管婴儿网

PincusEnzmann最早提出当哺乳动物的卵子从囊状卵泡中取出后,它们可以在体外自发地成熟到ΜⅡ。他们随后提出,人类的未成熟卵母细胞是可以像兔子的未成熟卵母细胞一样,经过12小时的体外培养而达到成熟。实际上人类卵子的确可能通过12小时的体外培养,从未成熟的GV期发育到ΜⅡ期。Edwards对卵子体外成熟(in vitro maturation,IVM)的时间又做了进一步的纠正,他指出人类卵子IVΜ需要多于24小时的时间,大多数未成熟卵子需要多于36小时的体外培养达到成熟。yWp试管婴儿网

虽然人们在研究未成熟卵的IVMIVF方面已付出了很大的努力,然而第一个试管婴儿却产生于自然周期体内成熟的卵子,而不是IVM的卵子。由于当时取卵技术有限,未成熟卵子无法成功取出。最初,不管是手术获取成熟卵子还是未成熟卵子都存在相当大的困难。随着腹腔镜检査和内分泌学的发展完善,医生逐渐可以从优势卵泡(leading follicle)中取出即将排出的成熟卵子。取出的成熟卵子可以在IVF,发育成可供移植的胚胎。然而,早期的自然周期IVF并不是一个很有效的治疗方法,因为IVF治疗会造成众多的副作用。在每个月经周期中,一般只有一至两个卵泡会发育成为优势卵泡因此自然周期IVF的患者有可能会无法获得可供移植的胚胎。因此,为了获取更多的卵子,IVF的临床治疗方案由自然周期IVF逐渐转变为卵巢刺激周期IVF。最初,克罗米酚(clomiphene citrate)被用做卵巢刺激素,后来结合了人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropins)用来为患者促排多个卵子。逐步地,卵巢刺激方案演变成了现在普遍使用的“长方案”和“短方案”,其中包含了促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonist)或促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH antagonist)和促性腺激素(gonadotropins)的配合使用。运用不同的刺激方案,一位接受卵巢刺激的IVF患者平均可以排出1015个成熟卵子。由于IVF周期可以获得更多的卵子,从而得到更多可供移植的胚胎,患者受孕的概率大大地提高了。yWp试管婴儿网

然而,一些患者对非自身产生的荷尔蒙刺激非常敏感,所以卵巢刺激方案也同时增加了这类人群发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的风险。而且,反复地刺激卵巢也可能产生很多副作用。自从第一个IVF婴儿出生以来的30多年时间里,关于卵巢刺激方案的质疑也越来越多,如果可以达到相似的妊娠率,人们更加倾向于使用温和的卵巢刺激方案或者避免卵巢刺激。因此,卵子的IVM技术成为医学研究和临床的一个焦点。未成熟卵母细胞的IVM技术是将不成熟卵子进行的IVM,从而产生受精卵、胚胎和新生儿。这项技术的临床价值不仅是免除了卵巢刺激药物和频繁检测的花费,而且它避免了卵巢刺激带来的副作用。yWp试管婴儿网

在第一例由IVM的卵子获得新生儿的报道中指出,由于当时未成熟卵子的获取技术的限制,未成熟卵母细胞是在卵子捐赠者手术时从卵巢中取出的。第一例用患者自己的卵子,通过获取未成熟卵母细胞并使之IVM而获得新生儿的患者是一位多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PC0S)患者。此例的未成熟卵子是通过现在普遍使用的经阴道穿刺取卵技术获取的。这项取卵技术允许从PCOS患者卵巢中获得未成熟卵子,它使IVM技术从基础研究走向了临床运用。如先前所述,无论是IVF还是IVM ,获取卵子的数量跟治疗效果有着直接的联系。yWp试管婴儿网

在过去十年中,IVM的怀孕率和着床率都有了很大的提高。IVM技术现在已经可以作为一个给PCOS患者治疗不孕的有利选择。目前,大约有2000个健康的婴儿出生于未成熟卵子的获取和IVM技术。一般来讲,运用IVM技术的PCOS患者的临床妊娠率和着床率可以达到35%40%10%15%yWp试管婴儿网

 学术界发表过很多介绍卵子成熟机制的综述性文章,尤其是关于未成熟卵母细胞在IVM过程中的调控通路(regulatory pathway)。目前关于卵子成熟的知识大多是基于体外培养研究而得来的。然而,我们应该认识到,IVM的模型并不一定能用来估测卵子体内成熟的情况。  yWp试管婴儿网

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